www.progepatit.ru


Секреция желчи

Оценить
(1 голос)

Стероидное кольцо холестерина экскретируется только в виде свободного холестерина или после его превращения в желчные кислоты. Основным фактором, определяющим насыщение желчи холестерином, служит содержание свободного холестерина в гепатоцитах. Холестерин находится либо во внутриклеточных мембранах (главным образом в эндоплазматической сети), либо в виде эфиров, образующихся в результате этерификации ацилхолестерин-ацилтрансферазой-2. Как свободный, так и этерифицированный холестерин проникает в гепатоциты в составе липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и хиломикронов, которые образуются после всасывания в кишечнике холестерина, поступающего с пищей. Транспорт этих частиц осуществляется с помощью рецепторов, имеющихся на апикальной мембране: рецепторов ЛПНП и белка, подобного рецептору ЛПНП и хиломикронов, а также скевенджер-рецепторов В типа 1 (SR-B1) ЛПВП. Этерифицированный холестерин может откладываться, подвергаться гидролизу холестеринэстеразой или выводиться из клетки в виде вновь синтезированных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Вновь синтезированный холестерин может подвергнуться превращению в желчные кислоты, хотя основным источником холестерина для синтеза желчных кислот служат ЛПВП, о чем свидетельствует нарушение экскреции холестерина с желчью у мышей с недостаточностью рецепторов SR-B1.



Билиарная секреция липидов происходит благодаря координируемой экспрессии многочисленных белков-переносчиков, находящихся в мембране желчных канальцев. Секреция неконъюгированных желчных кислот происходит преимущественно посредством бежа, экспортирующего соли желчных кислот (Bsep, АВСВ11), принадлежащего к суперсемейству АТФ-связывающих белков, в то время как глюкуронированные и сульфатированные желчные кислоты секретируются в желчные канальцы с помощью цолиспецифического канальцевого переносчика органических анионов, являющегося белком множественной лекарственной резистентности (MRP2. Фосфатидилхолин транспортируется через канальцевую мембрану трансмембранной трансферазой, или флиппазой, кодируемой геном mdfl мышей и геном MDR3 человека (АВСВ4); отсутствие этого белка проявляется почти полным прекращением секреции фосфатидилхолина и холестерина в желчь. Транспорт холестерина через канальцевую мембрану опосредуют два генных продукта (ABCG5 и ABCG8), образующих гетеродимерный транспортный белок. Тем не менее у больных ситостеролемией с дефектом обоих генных продуктов отмечается резидуальная экскреция холестерина, что свидетельствует о возможном существовании альтернативного механизма, такого как спонтанный трансмембранный «перескок» («флип-флоп») липидной молекулы. Идентифицирован целый ряд моногенных дефектов белков канальцевого транспорта, а также ферментов, участвующих в биосинтезе желчных кислот. Фенотип этих генетических дефектов проявляется по-разному - от образования холестериновых желчных камней до тяжелого холестаза, появляющегося уже в детском возрасте.

Соли желчных кислот, оказавшись в просвете желчных канальцев, вовлекаются в процесс образования однослойных везикул из фосфатидилхолина и холестерин. Несмотря на присутствие в канальцевой мембране других фосфолипидов, фосфатидилхолин фактически единственный фосфолипид, секретируемый в желчь, обладающий более высокой степенью сродства к солям желчных кислот, чем сфинго-миелин. Избирательность фосфатидилхолина отчасти объясняется его физико-химическими свойствами и большей растворимостью в присутствии желчных кислот. Когда концентрация желчных кислот превышает критическую, фосфатидилхолин и холестерин растворяются, образуя смешанные мицеллы. Содержание холестерина в желчи отчасти зависит от поверхностной активности присутствующих в ней солей желчных кислот. При более высокой поверхностной активности гидрофобных желчных кислот они эффективнее экстрагируют холестерин из канальцевой мембраны, и концентрация его в желчи возрастает.



Относительное содержание холестерина в желчи часто выражают индексом насыщения. Он представляет собой отношение количества холестерина в желчи к максимальному количеству, которое может раствориться при данной концентрации желчных кислот и фосфатидилхолина. Это можно выразить трехфазной диаграммой, показывающей относительные количества солей желчных кислот, фосфатидилхолина и холестерина, на которой вершины треугольника представляют системы со 100% водным раствором или суспензией каждого из компонентов.



Концентрация холестерина в желчи человека имеет значения, близкие к пределу его растворимости. При относительно низком объеме секреции, например натощак, когда меньшее количество солей желчных кислот возвращается в портальный кровоток, относительное содержание холестерина возрастает. У лиц, страдающих желчнокаменной болезнью, индекс насыщения холестерином выше, хотя провести строгую грань между нормальными его значениями и значениями при желчнокаменной болезни невозможно.

Гомеостаз желчных кислот и холестерина тесно связаны. Х-рецепторы печени (LXR), образующие гетеродимеры с ретиноидными Х-рецепторами (RXR), по-видимому, являются основными медиаторами гомеостаза холестерина. Лигандами Х-рецепторов печени выступают в основном оксистеролы; активация этих рецепторов при повышенном уровне холестерина в клетке запускает механизмы, направленные на уменьшение запасов холестерина. Ферментами, которые при этом активируются, являются Сур7А1, участвующий в превращении холестерина в желчные кислоты, ABCG5 и ABCG8, участвующие в билиарной экскреции холестерина, и АВСА1, уменьшающий всасывание холестерина в кишечнике за счет снижения количества белка-переносчика желчных кислот в эпителии подвздошной кишки и усиления экскреции желчных кислот. Аналогично фарнезоидный Х-рецептор (FXR), который также образует RXR-гетеродимеры, - основной медиатор гомеостаза желчных кислот. Лигандами FXR служат главным образом гидрофобные желчные кислоты, в частности хенодезоксихолевая. Повышение концентрации желчных кислот в гепатоцитах активирует ряд гомеостатических механизмов, таких как снижение активности фермента Сур7А1, сопровождающееся подавлением синтеза желчных кислот, а также повышение активности ферментов АВСВ4 и АВСВ11, приводящее к усилению экскреции фосфатидилхолина и желчных кислот через канальцевую мембрану. Важное значение FXR подтверждает тот факт, что у мышей с отсутствием рецепторов FXR отмечается перенасыщение желчи холестерином, а введение агониста FXR предупреждает образование холестериновых камней.

Факторы, способствующие образованию холестериновых камней
Кристаллизация холестерина
Роль желчного пузыря
Роль пассажа кишечного содержимого
Генетические факторы

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить


Популярное

загрузка...

Популярные статьи


Вес печени у взрослого человека достигает 1,4 кг, что составляет примерно 2,5% от общей массы тела. Размером с футбольный мяч,
Когда вы искренне верите, что терапия может вам помочь, шансы на излечение возрастают. Позитивное мышление — это мощная и
Печеночная энцефалопатия представлена нейропсихическими и двигательными расстройствами, которые могут иметь разные те
Проведенные недавно два эпидемиологических исследования в США и Соединенном Королевстве дают представление о заболевае
Каждый человек уникален, и люди, инфицированные вирусом гепатита С, — не исключение. Биологические функции организма, стр

Последние статьи


При лабораторном исследовании обычно отмечаются отклонения, характерные для хронического холестаза и цирроза печени (та
Гепатоцеллюлярная карцинома, или гепатома, — первичный рак печени. Это означает, что злокачественный процесс начинается
У людей, инфицированных вирусом гепатита С, грусть и тоска являются распространенными эмоциональными реакциями. Если эти
Дыхание неотделимо от жизни. Цикл дыхания включает вдох — наполнение дыхательных путей воздухом, обогащенным кислородом
В чем же сущность метода ВРД? В его основе лежит электропунктурная диагностика по Р. Фоллю (ЭАФ), однако если для решения за