Стероидное кольцо холестерина экскретируется только в виде свободного холестерина или после его превращения в желчные кислоты. Основным фактором, определяющим насыщение желчи холестерином, служит содержание свободного холестерина в гепатоцитах. Холестерин находится либо во внутриклеточных мембранах (главным образом в эндоплазматической сети), либо в виде эфиров, образующихся в результате этерификации ацилхолестерин-ацилтрансферазой-2. Как свободный, так и этерифицированный холестерин проникает в гепатоциты в составе липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и хиломикронов, которые образуются после всасывания в кишечнике холестерина, поступающего с пищей. Транспорт этих частиц осуществляется с помощью рецепторов, имеющихся на апикальной мембране: рецепторов ЛПНП и белка, подобного рецептору ЛПНП и хиломикронов, а также скевенджер-рецепторов В типа 1 (SR-B1) ЛПВП. Этерифицированный холестерин может откладываться, подвергаться гидролизу холестеринэстеразой или выводиться из клетки в виде вновь синтезированных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Вновь синтезированный холестерин может подвергнуться превращению в желчные кислоты, хотя основным источником холестерина для синтеза желчных кислот служат ЛПВП, о чем свидетельствует нарушение экскреции холестерина с желчью у мышей с недостаточностью рецепторов SR-B1.
Билиарная секреция липидов происходит благодаря координируемой экспрессии многочисленных белков-переносчиков, находящихся в мембране желчных канальцев. Секреция неконъюгированных желчных кислот происходит преимущественно посредством бежа, экспортирующего соли желчных кислот (Bsep, АВСВ11), принадлежащего к суперсемейству АТФ-связывающих белков, в то время как глюкуронированные и сульфатированные желчные кислоты секретируются в желчные канальцы с помощью цолиспецифического канальцевого переносчика органических анионов, являющегося белком множественной лекарственной резистентности (MRP2. Фосфатидилхолин транспортируется через канальцевую мембрану трансмембранной трансферазой, или флиппазой, кодируемой геном mdfl мышей и геном MDR3 человека (АВСВ4); отсутствие этого белка проявляется почти полным прекращением секреции фосфатидилхолина и холестерина в желчь. Транспорт холестерина через канальцевую мембрану опосредуют два генных продукта (ABCG5 и ABCG8), образующих гетеродимерный транспортный белок. Тем не менее у больных ситостеролемией с дефектом обоих генных продуктов отмечается резидуальная экскреция холестерина, что свидетельствует о возможном существовании альтернативного механизма, такого как спонтанный трансмембранный «перескок» («флип-флоп») липидной молекулы. Идентифицирован целый ряд моногенных дефектов белков канальцевого транспорта, а также ферментов, участвующих в биосинтезе желчных кислот. Фенотип этих генетических дефектов проявляется по-разному - от образования холестериновых желчных камней до тяжелого холестаза, появляющегося уже в детском возрасте.
Соли желчных кислот, оказавшись в просвете желчных канальцев, вовлекаются в процесс образования однослойных везикул из фосфатидилхолина и холестерин. Несмотря на присутствие в канальцевой мембране других фосфолипидов, фосфатидилхолин фактически единственный фосфолипид, секретируемый в желчь, обладающий более высокой степенью сродства к солям желчных кислот, чем сфинго-миелин. Избирательность фосфатидилхолина отчасти объясняется его физико-химическими свойствами и большей растворимостью в присутствии желчных кислот. Когда концентрация желчных кислот превышает критическую, фосфатидилхолин и холестерин растворяются, образуя смешанные мицеллы. Содержание холестерина в желчи отчасти зависит от поверхностной активности присутствующих в ней солей желчных кислот. При более высокой поверхностной активности гидрофобных желчных кислот они эффективнее экстрагируют холестерин из канальцевой мембраны, и концентрация его в желчи возрастает.
Относительное содержание холестерина в желчи часто выражают индексом насыщения. Он представляет собой отношение количества холестерина в желчи к максимальному количеству, которое может раствориться при данной концентрации желчных кислот и фосфатидилхолина. Это можно выразить трехфазной диаграммой, показывающей относительные количества солей желчных кислот, фосфатидилхолина и холестерина, на которой вершины треугольника представляют системы со 100% водным раствором или суспензией каждого из компонентов.
Концентрация холестерина в желчи человека имеет значения, близкие к пределу его растворимости. При относительно низком объеме секреции, например натощак, когда меньшее количество солей желчных кислот возвращается в портальный кровоток, относительное содержание холестерина возрастает. У лиц, страдающих желчнокаменной болезнью, индекс насыщения холестерином выше, хотя провести строгую грань между нормальными его значениями и значениями при желчнокаменной болезни невозможно.
Гомеостаз желчных кислот и холестерина тесно связаны. Х-рецепторы печени (LXR), образующие гетеродимеры с ретиноидными Х-рецепторами (RXR), по-видимому, являются основными медиаторами гомеостаза холестерина. Лигандами Х-рецепторов печени выступают в основном оксистеролы; активация этих рецепторов при повышенном уровне холестерина в клетке запускает механизмы, направленные на уменьшение запасов холестерина. Ферментами, которые при этом активируются, являются Сур7А1, участвующий в превращении холестерина в желчные кислоты, ABCG5 и ABCG8, участвующие в билиарной экскреции холестерина, и АВСА1, уменьшающий всасывание холестерина в кишечнике за счет снижения количества белка-переносчика желчных кислот в эпителии подвздошной кишки и усиления экскреции желчных кислот. Аналогично фарнезоидный Х-рецептор (FXR), который также образует RXR-гетеродимеры, - основной медиатор гомеостаза желчных кислот. Лигандами FXR служат главным образом гидрофобные желчные кислоты, в частности хенодезоксихолевая. Повышение концентрации желчных кислот в гепатоцитах активирует ряд гомеостатических механизмов, таких как снижение активности фермента Сур7А1, сопровождающееся подавлением синтеза желчных кислот, а также повышение активности ферментов АВСВ4 и АВСВ11, приводящее к усилению экскреции фосфатидилхолина и желчных кислот через канальцевую мембрану. Важное значение FXR подтверждает тот факт, что у мышей с отсутствием рецепторов FXR отмечается перенасыщение желчи холестерином, а введение агониста FXR предупреждает образование холестериновых камней.