www.progepatit.ru


Патогенез первичного билиарного цирроза

Оценить
(0 голоса)

Этиология и патогенез ПБЦ не изучены. Рассматривались различные этиологические факторы, в том числе инфекционные. Однако большинство авторов склоняются к тому, что ПБЦ ^ аутоиммунное заболевание. В пользу такого мнения свидетельствуют характерные гистологические изменения желчных протоков, наличие специфических аутоантител, значительное превалирование среди больных женщин, связь, хотя и слабая, с антигенами МНС II класса, частая связь ПБЦ с аутоиммунными синдромами, а также схожие изменения желчных протоков при ПБЦ и других иммунных поражениях печени, в частности болезни «трансплантат против хозяина» как у человека, так и на экспериментальных моделях, а также рецидивы ПБЦ после аллотрансплантации печени. Лишь отсутствие эффекта от иммуносупрессивной терапии выделяет ПБЦ из группы аутоиммунных заболеваний. Отсутствие удобных экспериментальных моделей ПБЦ препятствует появлению новых гипотез о патогенезе этого заболевания, а его длительное бессимптомное течение и медленное прогрес-сирование — проведению широких клинических исследований. В настоящее время одновременно с изучением патогенеза ПБЦ проводятся исследования механизмов других аутоиммунных заболеваний, в частности роли пусковых факторов окружающей среды, наследственной предрасположенности, факторов, вызывающих первичное повреждение желчных протоков, что, возможно, приведет к выявлению новых звеньев, на которые можно будет направить лечение.



Антимитохондриальные антитела являются наиболее специфической иммунологической особенностью ПБЦ, поэтому не удивительно, что они были предметом многочисленных исследований. Как уже говорилось ранее, антимитохондриальные антитела подавляют ферментативную активность ряда антигенов in vitro, однако происходит ли этот процесс in vivo, пока не ясно. Аутоантитела могут повреждать ткани организма независимо от того, повреждают ли они специфические антигены, поэтому невозможно судить о том, насколько патогенны антимитохондриальные антитела. Антимитохондриальные антитела связываются с комплементом, однако очень мало внимания уделялось вопросу о том, откладываются ли специфические депозиты, содержащие антимитохондриальные антитела в местах повреждения ткани печени. Попытки вызвать билиарный цирроз в эксперименте на животных оказались недостаточно успешными. В одном исследовании иммунизация мышей антигеном пиру-ватдегидрогеназного комплекса Е2 привела к образованию антител, но без развития признаков ПБЦ. Этот результат неудивителен, так как в эксперименте иммунизация одним лишь аутоантигеном часто не приводит к развитию заболевания. В других экспериментах, для того чтобы смоделировать аутоиммунный процесс, помимо наследственной предрасположенности, понадобилось дополнительное воздействие факторов окружающей среды; поэтому для получения экспериментальной модели заболевания человека, возможно, необходимо идентифицировать пермиссивные генетические отклонения, служащие фоном для развития заболевания, как, например, было при моделировании герпетиформного дерматита. Одним из наиболее интересных фактов, свидетельствующих о возможной роли антимитохондриальных антител при заболеваниях печени, является описание двух случаев гепатита новорожденных, связанного с материнскими антимитохондриальными антителами и разрешившегося после исчезновения этих антител из крови новорожденных.



Появилось много данных о природе как В-, так и Т-клеточного ответа на аутоан-тигены, распознаваемые антимитохондриальными антителами. Эпитопы, распознаваемые В-лимфоцитами и Т-лимфоцитами CD4 и CD8, перекрываются, и в печени накапливается значительное количество специфических антиген-реактивных клонов. Цитокины, образующиеся в печеночных инфильтратах, преимущественно относятся к ТН1 типу, но среди них имеются также цитокины Тн2 типа, что обусловливает смешанный иммунный ответ. Кроме того, экспрессия молекул межклеточной адгезии и хемокинов, таких как фракталкин, клетками билиарного эпителия способствует выделению других медиаторов, участвующих в развитии воспалительного процесса в печени. Однако точная последовательность событий, приводящих к повреждению печеночных протоков, пока не установлена и не исключено, что воспалительные изменения являются вторичными.



Эксперименты, проводившиеся на других моделях, также могут пролить свет на патогенез ПБЦ. Представляет интерес исследование, в котором удаление у мышей с диабетом без ожирения специфического локуса, детерминирующего сахарный диабет, приводило к исчезновению сахарного диабета, но спонтанному развитию характерного уникального печеночного фенотипа, включающего перидуктальные инфильтраты в печени, кистозные изменения желчных протоков и образование ауто-антител. Не менее интересны данные о выявлении у больных с болезнью «трансплантат против хозяина» гистологических изменений, характерных для хронического негнойного деструктивного холангита, которые схожи с изменениями, наблюдаемыми у больных ПБЦ. Эти изменения обусловлены распознаванием аллоантигенов Т-лимфоцитами и могут быть воспроизведены в экспериментах на животных наряду с повреждением желчных протоков. Хотя эта модель эффективна для изучения специфических иммунологических механизмов реакции «трансплантат против хозяина», пока не ясно, можно ли распространить результаты, получаемые на ней, на больных ПБЦ.



Пусковые механизмы иммунологических сдвигов при ПБЦ остаются предметом обсуждения. Антимитохондриальные антитела связываются с высококонсервативными последовательностями, которые имеются в антигенах различных организмов, включая прокариотов, что свидетельствует о возможной роли молекулярной мимикрии в инициации аутоиммунного ответа. Идентифицировано множество микроорганизмов с гомологичной последовательностью, в том числе Е. coli, Neurospora crassa, Pseudomonas putida, Novosphingobium aromaticivorans и другие. Полагают также, что под действием некоторых ксенобиотиков иммунная система может начать воспринимать собственные антигены как чужеродные, однако специфическая роль каких-либо подобных антигенов в развитии ПБЦ не установлена.



Согласно другой теории патогенеза, ПБЦ является прямым следствием инфекции. В экспериментах, посвященных поиску инфекционного начала, фильтраты лимфатических узлов больных ПБЦ индуцировали экспрессию пируватдегидрогеназного комплекса Е2 в культуре клеток билиарного эпителия. Кроме того, в культуре клеток билиарного эпителия и тканях больных ПБЦ были выявлены и клонированы экзогенные ретровирусные последовательности, идентичные последовательностям бетаретровирусов-возбудителей рака молочной железы мышей. Однако в исследованиях других авторов идентифицировать вирус рака молочной железы мышей в тканях больных ПБЦ не удалось. В предварительных неконтролируемых исследованиях на немногочисленной группе больных ПБЦ сочетанная терапия ламивудином и зидовудином привела к уменьшению выраженности гистологических изменений в печени и улучшению биохимических показателей крови. Эти результаты свидетельствуют о том, что состояние больных ПБЦ, возможно, удастся улучшить с помощью противовирусной терапии, однако для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие контролируемые исследования.



Известно, что ПБЦ может рецидивировать примерно у 20-30% больных в течение первых 10 лет после ортотопической трансплантации печени. Рецидив заболевания проявляется типичным поражением желчных протоков и продолжающейся выработкой антимитохондриальных антител. Хотя рецидив ПБЦ дает возможность изучать патогенез этого заболевания проспективно, от его начала, он является не менее сложным, чем механизмы самого ПБЦ, так что каких-либо открытий в этой области при исследовании больных с трансплантированной печенью пока не сделано.

Диагностика первичного билиарного цирроза
Лечение первичного билиарного цирроза
Трансплантация печени при первичном билиарном циррозе
Течение и прогноз первичного билиарного цирроза
Эпидемиология первичного билиарного цирроза

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Интересно

загрузка...

Популярное

загрузка...

Популярные статьи


Избыточный вес создает опасность развития неалкогольного жирового перерождения печени. Зачастую пациенты не ощущают си
Репликация вирусного генома начинается со встраивания вирусной РНК вместе с полимеразой в ген С. Этот процесс включения
Поскольку ВИЧ, как и вирус гепатита С, передается через кровь, эти два возбудителя зачастую "идут рука об руку". Вот несколь
Из многочисленных мутаций в геноме HBV (вирус гепатита В), встречающихся в естественных условиях. наиболее изучены мутации
Вирус гепатита D распространен во всем мире, но вызывает инфекцию лишь в присутствии белков оболочки HBV (вирус гепатита В).

Последние статьи


Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae, в которое входят также вирус желтой лихорадки и пестивирусы. Все предста
Синдром внутрипеченочного холестаза обусловлен затруднением оттока желчи. Это происходит в результате снижения секрето
Далеко не всем нравится резкий вкус некоторых овощей, например брюссельской капусты. Однако ученые утверждают, что за это
Для ранней стадии клинических проявлений ПБЦ характерны повышенная утомляемость, зуд и иногда симптомы осложнений, одна
Здоровый организм находится в состоянии, которое называется гомеостазом, т.е. равновесием. Любое нарушение деятельности